Włochy na podium nauki. Profesora wybrało prestiżowe amerykańskie czasopismo naukowe Andrea Cossarizza prowadzić seminarium internetowe poświęcone patogenezie Covid-19. 7500 wejść do kursu szkoleniowego, najlepsza wydajność połączenia ustalona przez redaktora, podczas której urodzony we Friuli naukowiec przedstawił niepublikowane wyniki analiz przeprowadzonych przez jego laboratorium na Uniwersytecie w Modenie i Reggio Emilia na pacjentach z koronawirusem.
Możliwy nowe strategie farmakologiczne w zasięgu wzroku? Na to wygląda.
Co dzieje się podczas infekcji wirusem Sars-CoV-2
Kurtyna otwiera się i pojawia się wirus: rozpoczyna się doskonale skoordynowany „taniec” naszych komórek. Jak Sars-CoV-2 udaje się zburzyć tę idealną synchronizację? Niestety, nawet najbardziej uznana trupa taneczna może popełniać fałszywe „kroki” i wpływać na wydajność. Profesor Cossarizza próbuje wyjaśnić co dzieje się przed i podczas blackoutu na scenie, korzystając z cytometrii przepływowej i najnowocześniejsze narzędzia technologiczne które pozwalają naukowcom oglądać wystawę w zwolnionym tempie. Jeśli w normalnych warunkach każda komórka skrupulatnie wykonuje swoje zadanie, rekrutuje różne pomoce i przy użyciu specjalnych narzędzi, podczas infekcji wywołanej wirusem Sars-CoV-2 potyka się, źle układa choreografię i nagle. Traci pamięć i zapomina, że mu się udało.
Komórki „tracą pamięć”
Tam pamięć lub zdolność reagowania na czynniki zakaźne wcześniej napotkana, jest jedną z głównych cech odporności adaptacyjnej. Im szybciej pamiętamy, jak rozwiązać problem, tym szybciej odzyskujemy zdrowie. Pamięć pomaga „naszym tancerzom” tylko wtedy, gdy znają już rolę do odegrania, gdy zamiast tego choreografia jest zupełnie nowa, muszą się dłużej przyłożyć. Dzieje się tak w przypadku Sars-CoV-2. Nieznajomy, który zmusza wszystkich do wyczerpujących godzin treningu ze słabymi wynikami. Nikt tak naprawdę nie wie, co robić na scenie.
Strategie odporności
Oto strategie, za pomocą których działa specyficzna odporność Odporność humoralna (poprzez przeciwciała krążące we krwi) i odporność komórkową. W tym przypadku są gotowe do „działania” w celu wyeliminowania mikroorganizmów, limfocytów CD4 +, w których znajdują się populacje T pomocnika 1, 2 (i inne), które wydzielają cytokiny (cząsteczki) i przywołują inne leukocyty do „pożarcia „patogen, podczas gdy CD8 + (cytotoksyczny) skazuje zainfekowane komórki na śmierć i znajduje rezerwuar infekcji.
Rola limfocytów Th17
Zgodnie z zapowiedzią Cossarizzzy podczas webinarium Science, kolejna grupa „tańczących” komórek debiutuje na scenie dla Covid-19: „To T helper 17s i są produkowane przez rodzinę CD4 +” - mówi - «Limfocyty Th17 pełnią podstawową funkcję rekrutacji i aktywacji neutrofili, komórki, które mogą migrować do płuc i są silnie zaangażowane w patogenezę infekcji ”.
Te limfocyty wydzielają IL-17 (interleukina 17, białko również produkowane przez CD8 +), które z kolei indukuje produkcję innych cytokin i chemokin w ognisku zapalnym: „Obecnie istnieje strategia terapeutyczna blokująca IL-6 (inne białko, mediator gorączki i odpowiedzi ostrej fazy) „- podkreśla -„ ale to odkrycie może wskazać drogę do nowych podejść farmakologicznych opartych na hamowaniu IL-17 ”.
Ponieważ odpowiedź na stan zapalny nie wystarczy
Cały corps de ballet rozpoczyna przedstawienie. Kilka minut później zawodnicy stopniowo zaczynają wycofywać się za kulisy i opróżniać scenę. Świetny początek, złe zakończenie.
Mniej więcej dzieje się tak z komórkami, które wychodzą w dużych ilościach, aby wyrazić swój talent na scenie, ale wcześnie się męczą i niezdarnie kończą przedstawienie. Bez tradycyjnego bisu: „Ten proces, który widzieliśmy u analizowanych pacjentów” - kontynuuje - „nazywa się aktywacją, początkową masową, wyczerpaniem (tracą skuteczność) i starzeniem (nie udaje im się odtworzyć), dlatego pacjenci stają się limfopeniczni, to znaczy liczba limfocytów T drastycznie spada ».
Co się dzieje w zainfekowanej plazmie
Zmiana populacji komórek nie jest jedynym aspektem, który odróżnia pacjentów Covid z ciężką chorobą: „W osoczu znajduje się duża różnorodność cytokin o działaniu prozapalnym, uwalnianych szaleńczo bez koordynacji»- zauważa -« odpowiedź immunologiczna, niezdarna i chaotyczna staje się szczególnie niebezpieczna dla naszego organizmu ».
Test równowagi
Wszystko ma swoją wagę. Gorzko dowiadujemy się po zjedzeniu 4 kromek naszego ulubionego ciasta. Skala dokładnie mierzy, ile gramów lubieżnego obżarstwa kosztowało nas w równym stopniu „waga” cytometrów przepływowych waży mniej więcej ilość komórek, które organizm wytwarza w obecności wirusa, identyfikując z pewnością, do której rodziny należą. W szanującej się diecie wszystkie składniki odżywcze muszą być zbilansowane, a każda zmiana może wywołać widoczny wpływ na organizm, który w zależności od spożycia różnych pierwiastków i różnych właściwościach otłuszcza się lub wyszczupla.
Jakie zmiany w „diecie” układu odpornościowego podczas Covid-19?
Przeprowadzone analizy pokazują: a zmniejszenie liczby komórek CD4 + i CD8 + ale istotne różnice i istotne zmiany immunologiczne również między naiwnymi komórkami (tymi, które przechodzą przez wtórne narządy limfoidalne - śledzionę i węzły chłonne - oczekujące na odpowiedź na antygen), komórkami efektorowymi (tj. komórkami, które nabyły zdolność wytwarzania cząsteczek eliminujących antygen , w tym limfocyty T CD4 + i CD8 +), pamięć (ciche, które są reaktywowane dzięki działaniu cytokin tylko wtedy, gdy rozpoznają już napotkany antygen) oraz limfocyty T regulatorowe.
Reakcja immunologiczna i regulatorowe limfocyty T.
W szczególności regulatorowe limfocyty T (Treg) są odpowiedzialne za różnorodne reakcje immunologiczne. Jestem zdolny do tłumienia zjawisk autoimmunologicznych, złagodzić reakcje alergiczne lub zablokować odrzucenie przeszczepu, ale mają również możliwość ihamują ochronną odpowiedź immunologiczną przeciwko patogenom lub nowotworom. Gdybyśmy otworzyli drzwi nieznajomemu, w mgnieniu oka mogliśmy znaleźć dom, który został zaatakowany przez złodziei i przewrócony do góry nogami. Ta funkcja może wyraźnie sprzyjać postępowi choroby lub infekcji: „Wzrosło kilka typów komórek Treg we krwi obwodowej pacjentów z Covid-19 i ich osocze zawiera duże ilości IL-10, cytokiny przeciwzapalnej wytwarzanej przez te komórki " - stwierdza - „co sprzyja rozprzestrzenianiu się wirusa”.
Co mówią analizy pacjentów Covid-19
Zgodnie z danymi uzyskanymi z analizy pacjentów z ciężką chorobą, w populacji CD8 + wiele komórek wykazuje ekspresję białka CD57 (CD oznacza klaster różnicowania), uważanego za marker replikacyjne starzenie się. Co to znaczy? Ta sama populacja komórek wyraża różne białka na błonie zewnętrznej. Białka te mogą przenosić cząsteczki do iz komórki, aby utrzymać ją przy życiu, mogą identyfikować komórkę jako część tego samego osobnika, są receptorami, które rozpoznają i wiążą cząsteczki produkowane przez inne komórki: „W tym przypadku CD57 jest powiązany z starzenie się człowieka i przewlekłe infekcje ”- mówi -„ jego obecność wykrywa niewydolność funkcjonalną układu odpornościowego, np. u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, chorobami zakaźnymi, nowotworami i wskazuje na dużą podatność na śmierć komórek ”.
Cząsteczki, które mogą powodować stan zapalny
CD8 + są aktywowane, ale nie mogą ulegać proliferacji komórkowej, pomimo zachowanej zdolności do wydzielania cytokin. Wyobraźmy sobie bogatego przedsiębiorcę, świadomego, że jego dni są policzone, powierza firmę spadkobiercom niezdolnym do osiągnięcia zysku, a jedynie zdolnym do trwonienia majątku: „Aktywacja komórek przy tego typu wyczerpaniu to nie tylko brak ekspansji klonalnej (replikacja), to znaczy komórka umiera nie będąc w stanie odtworzyć skutecznych substytutów ”- mówi -„ ale także produkcja cząsteczek, które mogą powodować stan zapalny ”.
Co dzieje się u osób starszych i z nadwagą
U pacjentów w podeszłym wieku (nawet u osób z nadwagą) zachodzi również proces przewlekłe zapalenie niezwiązane z infekcjami o nazwie zapalenie (termin ukuty 25 lat temu przez samego Cossarizzę) i jest podkreślany wraz z postępem wieku pacjentów: „Starzenie się często wiąże się ze wzrostem odpowiedzi zapalnej, która może stać się szkodliwa” - mówi - „osoby, którym udało się poprawić kontrolować to zjawisko i wytwarzać więcej cząsteczek przeciwzapalnych z pewnością mają większe szanse uniknij burzy cytokin i pokonaj koronawirusa. Wielu stulatków już nam to pokazało ».
Kiedy wirus wygrywa bitwę
Pacjenci wykazują również wysoką ekspresję PD1 (zaprogramowana śmierć)białko na powierzchni komórek, które reguluje odpowiedź układu odpornościowego na indukowanie i utrzymywanie tolerancji obwodowej (zdolność do niereagowania na antygeny wytwarzane przez nasz organizm) i radzi sobie z zaprogramowana śmierć komórki lub apoptoza. Kiedy komórka jest uszkodzona w stopniu wykraczającym poza jej zdolność do naprawy lub zainfekowana wirusem, zostaje wyeliminowana. Zainfekowane komórki mogą uniknąć tego losu dzięki produkcji innego białka, PD-L1. Mamy przestępcę skazanego na śmierć, ale zostaje uwolniony przez jego wspólnika, który wymyka się spod kontroli strażników. Plik związek między PD-L1 i PD-1 na limfocytach T zabójców naturalnych (ważne w rozpoznawaniu i niszczeniu raka lub zakażonych komórek) jest szczególnie szkodliwy: „Zapobiega zarówno aktywacji tych limfocytów, a więc zniszczeniu chorej komórki” - mówi - „jak i proliferacji, a więc namnażaniu komórek odpornościowych przeznaczonych do zniszczenia patogenu. Wirus jest w środku buntu ».
Dlaczego zakrzepica
Wśród ważnych cząsteczek biorących udział w zapaleniu naszego organizmu podczas infekcji Sars-CoV-2, bakteria„IL-8 (interleukina 8): "On mógł mieć szczególnie ważne, zdolne do rekrutacji neutrofili z krwi do zakażonych lub uszkodzonych tkanek ” - stwierdza - „jego wytwarzanie może być indukowane przez szeroką gamę bodźców, takich jak TNF-α (czynnik martwicy nowotworów), bakterie, wirusy i może być syntetyzowane przez różne typy komórek, w tym monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka i nabłonka” .
Śródbłonek to wewnętrzna wyściółka naczyń krwionośnych, serca i naczyń limfatycznych. Pełni wiele funkcji, w tym regulacja krzepnięcia i agregacji płytek krwi. Kiedy wirus układu oddechowego, taki jak SARS-CoV - 2, dostanie się do pęcherzyka płucnego, komórki nabłonka pęcherzyków płucnych są pierwszymi, które napotyka i infekuje. IL-8 wytwarzana przez tkanki objęte stanem zapalnym przyciąga i aktywuje neutrofile i makrofagi, a na koniec jest transportowana do komórek śródbłonka: „Uszkadza je, indukuje aktywację płytek krwi i zakrzepicę wewnątrznaczyniową” - zwraca uwagę - „W rzeczywistości wielu pacjentów z istniejącym wcześniej uszkodzeniem naczyń krwionośnych, spowodowanym na przykład cukrzycą i nadciśnieniem, ryzykuje rozwój choroby w ostrej postaci”.
Alarmy wspierają układ odpornościowy
Białka zabójcze obejmują również galektyny -3 i -9, które odgrywają rolę alarmin i wzmacniają reakcje zapalne podczas posocznicy lub infekcji: „Oznacza to, że stan hiper-zapalenia, obserwowany u pacjentów z Covid-19 " - potwierdzenie - „Napędzany jest przez mnóstwo molekuł, w tym te należące do rodziny galektyn, które działają przeciwko sobie i które prawdopodobnie mogłyby stać się celem narkotyków ”. Alarmy są znakami ostrzegawczymi że Pochodzą z „cierpiących” komórek lub biernie z martwych komórek i mogą wzmacniać odpowiedź układu odpornościowego. Wyobraźmy sobie, że jesteśmy kontuzjowani i mamy możliwość wezwania pomocy. Krzyczymy, aby najpierw zwrócić uwagę sąsiadów, którzy słyszą nasz głos, sąsiedzi pędzą nas leczyć i wzywać pomocy, którzy z kolei wzywają wszystkie siły policyjne. Tylko na jedną ranę. Kiedy alarmine lub DAMP Receptory (Damage Associated Molecular Patterns) są aktywowane w celu rozpoznania patogenów na komórkach odporności wrodzonej, takich jak komórki nabłonka (które są pierwszą barierą między organizmem a środowiskiem / wirusem): „Połączenie między receptorami i alarmami masowo aktywuje antybakteryjne i pro -funkcje zapalne komórki, np. czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukina 6, 8 i interferon typu I (IFN) ”- wyjaśnia -„ z kolei prozapalne cytokiny aktywują i przyciągają komórki wrodzonego i nabytego układu odpornościowego. Tracisz miarę skutecznej odpowiedzi immunologicznej ».
Rozwiązanie „Covid Cube”
Ile razy graliśmy w słynną krętą łamigłówkę? „Sześcian Covida” jest znacznie bardziej złożony: jeśli weźmiemy pod uwagę każdy pojedynczy kwadrat, który tworzy powierzchnię sześcianu, każdą pojedynczą komórkę, która uczestniczy w obronie naszego ciała, i jeśli weźmiemy pod uwagę kolor ścian sześcianu, rodziny, do której należą i na podstawie której je wyróżniamy, rozumiemy, dlaczego rozwiązanie zagadki jest wciąż powolne. To jest o koordynowanie komórek i cząsteczek, tak aby każda ściana sześcianu brała udział w procesie gojenia.
„Mamy nadzieję, że nie będziemy zbyt daleko od rozwiązania” - podsumowuje - „stało się to wyzwaniem, którego nie chcemy stracić”. Kostkę Rubika można obracać według 43.252.003.274.489.856.000 różnych kombinacji, ale tylko jedna jest właściwa. Rubik chciał przekonać ludzi, że nie ma problemów nierozwiązywalnych, ale trzeba mieć odwagę, by zgłębiać nieznane.
Nauka i badania to potwierdzają. Dziś bardziej niż kiedykolwiek.
