W czasopiśmie naukowym Nature communication promowano badania profesora Andrei Cossarizza i zapowiadano nowe możliwe granice terapeutyczne w leczeniu pacjentów z Covid-19. Badania, w całości przeprowadzone we Włoszech na Uniwersytecie w Modenie i Reggio Emilia, po raz pierwszy wyjaśniają bogactwo informacji udział cząsteczek odpowiedzialnych za burzę cytokin co upośledza prawidłowe funkcjonowanie układu odpornościowego i warunkuje funkcjonalne wyczerpanie limfocytów w najcięższych postaciach choroby.
Koktajl przeciwciał
Włoski naukowiec wyobraża sobie potężnego przeciw SARS-CoV-2 koktajl przeciwciał monoklonalnych, zdolnych do powstrzymania jednoczesnego ataku wielu cytokin wywołujących hiper-stan zapalny i zaburzać mechanizmy ochronne naszego organizmu. Tak jak wirus atakuje gwałtownie, tak nauka zaczyna się bronić. Nie przeciwko wrogowi odpowiedzialnemu za infekcję (na którą szczepionka jest cierpliwie oczekiwana), ale przeciwko jej licznym i szkodliwym skutkom, które rozbrajają nasze najbardziej skonsolidowane mechanizmy obronne.
Wśród cząsteczek, które aktywują i utrzymują hiper-zapalenie układu odpornościowego, znajduje się nie tylko interleukina-6 (IL-6), przeciwko której biologiczny lek Tocilizumab jest już z powodzeniem stosowany (którego niezwykły wpływ na zmniejszenie śmiertelności został niedawno opublikowany w The Lancet Rheumatology przez grupę prof. Cristiny Mussini i prof. Giovanniego Guaraldiego), zapalne molekuły IL-1 i czynnik martwicy nowotworu TNF. Grupa profesora Cossarizzy jako pierwsza zidentyfikowała nowe cele, które należy uderzyć, aby rozbroić wirusa, na przykład prozapalne cytokiny IL-17, IL-8 i GITR (białko indukowane przez glukokortykoidy i spokrewnione z rodziną receptorów TNF). Badanie, którego wstępna wersja została opublikowana 20 kwietnia na platformie internetowej grupy Nature i pobrana w ciągu pierwszych 48 godzin przez ponad 4000 badaczy, zachęca do badań klinicznych, obecnie prowadzonych z użyciem leków zdolne do hamowania działania IL-17, takich jak sekukimumab i brodalumab, już stosowanych w innych chorobach (łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów). Obecnie testowane są leki anty-IL-8, takie jak Hu-Max-IL8.
Poluj na wirusa i jego wspólników
Sprawca zawsze pozostawia obciążający szczegół. Dzięki cytometrii przepływowej (jest to technika laboratoryjna wykorzystująca wiązkę światła laserowego do wykrywania, liczenia, charakteryzacji i separacji zawieszonych komórek), Profesor Cossarizza zidentyfikował każdy „odcisk palca” wirusa na populacjach komórek zaangażowanych w proces infekcji. Ta analiza ujawnia złożoność działań i reakcji łańcuchowych układu odpornościowego, które gwałtownie wpływają na pacjenta i utrudniają jego powrót do zdrowia. Badanie opublikowane w komunikatach Nature wskazuje na rolę limfocytów i cząsteczek, które do tej pory były lekceważone, ale mają ogromne znaczenie dla przyszłego formułowania leków. "W osoczu znajduje się duża różnorodność cytokin z działaniem prozapalnym uwalnianym szaleńczo bez koordynacji ”- zauważa -„ odpowiedź immunologiczna, niezdarna i chaotyczna staje się szczególnie niebezpieczna dla naszego organizmu ”.
Powiększ cząsteczki
Dokładnie przeciwieństwo fotografii dzieje się z nauką. Przy zbyt dużym powiększeniu obraz rozmywa się i nie rozróżniasz już szczegółów, jeśli zrobisz to z danymi i analizą bardzo małej kropli krwi, zobaczysz coraz więcej i lepiej. W przypadku niewidzialnego wirusa wyróżnia się „piksel”. Są to różne populacje komórek, nad którymi nasz organizm zaatakowany przez Sars-CoV-2 traci kontrolę. Cossarizza identyfikuje cząsteczki i limfocyty, na których należy zwrócić uwagę w przyszłych terapiach.
W szczególności zwraca uwagę na ważną działalność Limfocyty Th17, które mają funkcję rekrutacji i aktywacji neutrofili (komórki, które mogą migrować do płuc i są silnie zaangażowane w patogenezę zakażenia). Te limfocyty wydzielają IL-17 (interleukinę 17), która z kolei indukuje produkcję innych cytokin i chemokin w ognisku zapalnym. Dalsze badania koncentrują się na tej interleukinie do formułowania terapii przeciw Covid-19.
System odpornościowy jest atakowany
Ponadto masowa aktywacja układ odpornościowy, wyczerpanie mechanizmów obronnych (które tracą skuteczność) i starzenie się (brak replikacji). Przeprowadzone analizy pokazują spadek liczby komórek CD4 + i CD8 +, ale istotne różnice i istotne zmiany immunologiczne również między komórkami naiwnymi (tymi, które przechodzą przez wtórne narządy limfoidalne - śledzionę i węzły chłonne - oczekujące na odpowiedź na antygen), komórkami efektorowymi (tj. które nabyły zdolność do wytwarzania cząsteczek eliminujących antygen, w tym limfocyty T CD4 + i CD8 +), pamięć (ciche, które reaktywują się dzięki działaniu cytokin tylko wtedy, gdy rozpoznają już napotkany antygen) oraz limfocyty Regulacyjne limfocyty T: W szczególności regulacyjne limfocyty T (Treg) są odpowiedzialne za różnorodne reakcje immunologiczne. Są w stanie tłumić zjawiska autoimmunologiczne, osłabiać reakcje alergiczne czy blokować odrzucenie przeszczepu, ale mają też zdolność hamowania ochronnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko patogenom czy nowotworom. Ta cecha może wyraźnie sprzyjać postępowi choroby lub infekcji: „Kilka typów komórek Treg jest zwiększonych we krwi obwodowej pacjentów z Covid-19, a ich osocze zawiera duże ilości IL-10, wytwarzanej przez nie cytokiny przeciwzapalnej. komórki ”- mówi -„ co sprzyja ekspansji wirusa ”.
Rola białek
Wiele komórek również ulega ekspresji białko CD57 (CD oznacza klaster różnicowania), uważany za marker replikacyjnego starzenia się: "jest związany ze starzeniem się człowieka i przewlekłymi infekcjami" - mówi - "jego obecność wykrywa niewydolność funkcjonalną układu odpornościowego, na przykład u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi, chorobami zakaźnymi, nowotworami i wskazuje na dużą podatność na śmierć komórek ”. Aktywacja komórek przy tego typu wyczerpaniu wiąże się nie tylko z brakiem ekspansji klonalnej (replikacji), to znaczy komórka umiera bez możliwości reprodukcji wydajnych substytutów, ale także z produkcją cząsteczek mogących wywołać stan zapalny. U pacjentów w podeszłym wieku (nawet u osób z nadwagą) występuje również przewlekły proces zapalny niezwiązany z infekcjami który przyjmuje nazwę zapalenia (termin ukuty 25 lat temu przez samego Cossarizzę) i jest podkreślany wraz z wiekiem pacjentów: „Często starzenie się wiąże się ze wzrostem odpowiedzi zapalnej, która może stać się szkodliwa” - mówi - „badani, którzy są w stanie lepiej kontrolować to zjawisko i wytwarzać więcej cząsteczek przeciwzapalnych z pewnością mają większe szanse na uniknięcie burzy cytokin i pokonanie koronawirusa. Wielu stulatków już nam to pokazało ».
Pacjenci również przejawiają wysoką ekspresję PD1 (zaprogramowana śmierć), białka na powierzchni komórek, które reguluje odpowiedź układu odpornościowego w indukowaniu i utrzymywaniu tolerancji obwodowej (zdolności do niereagowania na antygeny wytwarzane przez nasz organizm) oraz radzi sobie z programowaną śmiercią komórki lub apoptozą. Kiedy komórka jest uszkodzona w stopniu wykraczającym poza jej zdolność do naprawy lub zainfekowana wirusem, zostaje wyeliminowana. Zainfekowane komórki mogą uniknąć tego losu dzięki produkcji innego białka, PD-L1. Związek między PD-L1 i PD-1 na limfocytach T zabójców naturalnych (ważny dla rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych lub zakażonych) jest szczególnie szkodliwy: „Zapobiega aktywacji tych limfocytów, a tym samym zniszczeniu chorej komórki” - mówi - „i proliferacja, stąd namnażanie się komórek odpornościowych przeznaczonych do niszczenia patogenu”.
Interleukina 8
IL-8 (interleukina 8) bierze również udział w zapaleniu naszego organizmu podczas infekcji Sars-CoV-2: „Może to mieć szczególne znaczenie, ponieważ może rekrutować neutrofile z krwi do zakażonych lub uszkodzonych tkanek” - mówi - „ jego wytwarzanie może być indukowane przez szeroką gamę bodźców, takich jak TNF-α (czynnik martwicy nowotworów), bakterie, wirusy i może być syntetyzowane przez różne typy komórek, w tym monocyty, makrofagi, komórki śródbłonka i nabłonek ”.
Śródbłonek to wewnętrzna wyściółka naczyń krwionośnych, serca i naczyń limfatycznych. Pełni wiele funkcji, w tym reguluje krzepnięcie i agregację płytek. Kiedy wirus dostanie się do pęcherzyka zębodołowego, komórki nabłonka pęcherzyków płucnych są pierwszymi, które napotyka i infekuje. IL-8 wytwarzana przez tkanki objęte stanem zapalnym przyciąga i aktywuje neutrofile i makrofagi, a na koniec jest transportowana do komórek śródbłonka: „Niszczy je, indukuje aktywację płytek krwi i zakrzepicę wewnątrznaczyniową” - podkreśla - „w rzeczywistości wielu pacjentów z wcześniejszymi uszkodzeniami do naczyń krwionośnych, spowodowane np. cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym, istnieje ryzyko rozwoju choroby w postaci ostrej ».
Zabójcze białka
Wśród białek zabójczych galektyny -3 i -9, które pełnią rolę alarmin, np wzmacniają reakcje zapalne podczas posocznicy lub infekcji: „Oznacza to, że stan hiper-zapalenia obserwowany u pacjentów z Covid-19” - potwierdza - „jest napędzany przez mnóstwo cząsteczek, w tym z rodziny galektyn, które działają przeciwko sobie i które prawdopodobnie mogłyby stają się celem narkotykowym ». Alarmy są znakami ostrzegawczymi pochodzącymi z „cierpiących” komórek lub biernie z martwych komórek i mogą wzmocnić odpowiedź układu odpornościowego. Kiedy alarmy lub DAMP (Damage Associated Molecular Patterns) są uwalniane, aktywowane są receptory rozpoznawania patogenów na komórkach odporności wrodzonej, na przykład komórki nabłonkowe (które są pierwszą barierą między organizmem a środowiskiem / wirusem): „ połączenie receptorów z alarmami masowo aktywuje przeciwbakteryjne i prozapalne funkcje komórki, np. czynnik martwicy nowotworów (TNF), interleukina 6, 8 i interferon typu I (IFN) ”- wyjaśnia -„ z kolei prozapalne cytokiny aktywują i przyciągają komórki wrodzonego i nabytego układu odpornościowego. Tracisz miarę skutecznej odpowiedzi immunologicznej ».
Doskonałe wyniki uzyskane przez włoskie badanie będą miały fundamentalne znaczenie dla naukowców z całego świata, którzy od miesięcy pracują nad zwycięstwem nad wirusem.
Nauka nie poddaje się i kontynuuje spójną walkę: „Nie przestaniemy” - konkluduje - „dopóki go nie wykończymy. To wyzwanie i obietnica, której należy dotrzymać ».
Zespół badawczy
W trakcie badania, w całości przeprowadzone przez zespół z Modeny pod kierownictwem Prof. Andrea Cossarizza, wspomagana przez badaczy Sarę De Biasi i Larę Gibellini z UNIMOREuczestniczyli liczni lekarze i badacze z Uniwersytetu i Polikliniki, w tym Cristina Mussini, Giovanni Guaraldi, Marianna Meschiari, Massimo Girardis, Enrico Clini, Fabio Facchinetti, Mario Sarti, Tommaso Trenti, Antonello Pietrangelo, Lucio Brugioni.
„Muszę podziękować - mówi Cossarizza - moim współpracownikom, którzy od początku pandemii spędzili w laboratorium bez przerwy całe miesiące, w tym Wielkanoc, za pomoc w wyjaśnieniu immunologicznych podstaw tej wyniszczającej choroby. Bez badaczy Sary De Biasi i Lary Gibellini, z Rebeccą Borellą, Lucią Fidanza, Licia Gozzi, Anną Iannone, Domenico Lo Tartaro, Marco Mattioli, Annamaria Paolini i bez pomocy niezliczonych i pełnych pasji kolegów klinicznych nie moglibyśmy tego osiągnąć. , linia mety. Nie tyle publikacja naszych wysiłków w komunikatach Nature, ale pogłębienie immunopatogenezy COVID-19 w celu wytyczenia nowych i coraz skuteczniejszych ścieżek terapeutycznych ”.
